免疫治疗中的超进展
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前言
在免疫肿瘤学时代，程序化细胞死亡1（PD-1）和程序细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂，不论是作为单一剂型还是二者结合使用，相较于标准化疗，都显示出明显的存活效益。因此，这些制剂现已被批准用于各种肿瘤类型，如黑色素瘤、鳞状和非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、膀胱癌和霍奇金淋巴瘤。
然而随着免疫药物的不断获批上市，却逐渐出现了一些强烈负响应的案例，显示某些采用单剂PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，其肿瘤进展率不降反升，显著高于常规治疗患者，病情急剧恶化。这种免疫治疗中肿瘤增长率加速的现象，被定义为超进展疾病。现有的报道显示，接受PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗后，9%的晚期癌症患者、8%~21%的非小细胞癌患者、11%的胃癌患者和29%的头颈癌患者发展为超进展。
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什么是超进展？
超进展是疾病进展的一种模式，以肿瘤的反常生长为表象，它并不是免疫治疗特有的现象，化疗和靶向治疗也有超进展的报道，但是免疫治疗后的超进展后果尤为严重。免疫检查点抑制剂相关的假性进展虽然已经研究得比较透彻了，但以反常加速肿瘤生长速率为特征的超进展仍在进行深入地研究中。不少研究者都在寻找免疫治疗中发生超进展的患者，试图通过描述这些患者的体细胞改变特征，反过来估计在这些由体细胞改变导致超进展的发生率。
根据目前已发表的研究总结了超进展的如下特征：
1、治疗失败时间（TTF）小于2个月，即在免疫检查点抑制剂治疗后第一次评价时发生进展；
2、相比免疫治疗前影像，肿瘤体积增加50%以上；
3、肿瘤增长速度（TGR）增快2倍以上。
推测的肿瘤体积变化和免疫治疗组中超进展疾病的定义
图片来源：JAMA Oncol. 2018 Nov
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超进展可以预测吗？
接受免疫检查点抑制剂治疗后发生超进展的病人中，一些基因的拷贝数发生了改变，如果能明确这些改变对于超进展的预测意义，在实施免疫治疗前对肿瘤组织进行二代测序，这些改变可以作为预测超进展的生物标志物来指导治疗方案的选择。
2017年发表于 Clinical Cancer Research 的一项研究结果显示超进展病人中体细胞改变的频率如下：MDM2/MDM4的扩增提高了50%，EGFR的扩增提高了25%，位于染色体11q13的4个基因CCND1、FGF3、FGF4、FGF19扩增提高了75%，超进展患者肿瘤突变负荷为4~13/Mb。这些体细胞改变作为超进展的假定预测性生物标志物的作用还需要进一步验证。导致超进展的免疫逃逸/编辑现象，也需要对其机制进行阐述，对患者超进展风险的前瞻性识别是十分重要的并且值得深入研究。
2018年发表于 JAMA Oncology 的一项研究，涵盖了406名使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的进展期NSCLC患者。此次研究中发现的超进展相关体细胞改变有：EGFR改变、MDM2/MDM4家族扩增、DNMT3A改变。研究结果显示，13.8%的患者（56名）出现了超进展疾病，高于化疗患者的超进展发生率（5.1%）；超进展患者转移负荷高、预后差，存活率显著低于非超进展患者，生存期缩短约45%。
2018年发表于Nature Reviews Clinical Oncology杂志上的一篇综述，总结了免疫检查点相关超进展疾病的生物假说，五种假设机制可能导致超前性疾病的发展：
a.PD-1/PD-L1轴的阻断可能功能性增强调节T细胞（Treg），导致一种免疫抑制的肿瘤微环境；
b.在PD-1/PD-L1轴阻断时，对旁路免疫检查点的补偿性上调可能导致加速T细胞耗尽；
c.PD-1/PD-L1轴的阻断可能会影响免疫抑制细胞群的极化，导致免疫抑制性细胞因子或可溶性介质的分泌；
d.PD-1/PD-L1轴的阻断可能触发由 TH1 和 TH17 细胞介导的不受控制的炎症反应，这种反应可能有利于癌症免疫逃逸和加速肿瘤生长；
e.PD-1/PD-L1轴的阻断可能通过激活致癌信号通路直接影响肿瘤细胞。
免疫检查点相关超进展疾病的生物假说 ：假设机制a~d通过形成免疫抑制微环境协助肿瘤细胞免疫逃逸，间接加速肿瘤生长；假设机制e通过激活致癌信号通路直接促进肿瘤细胞生长。
图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology volume 15
随着更多研究的开展与深入，越来越多的证据显示特定基因的变异或许可以作为肿瘤免疫治疗中超进展风险的潜在标志物。更好地了解超进展疾病的分子和免疫基础对于设计更适用于这部分患者的下一代治疗干预措施至关重要。超进展现象的发现提示我们，应谨慎选择最佳治疗方案并小心监控疾病的进展。大多数临床试验目前并不要求在疾病进展时收集生物样本（如血液或肿瘤组织），在以后的进展监控中或许应该考虑采用这种方法。
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关于超进展的预测，绘真可以提供哪些服务？
我们公司现有检测产品——全景560基因检测，覆盖了目前已有报道的超进展相关基因（MDM2、MDM4、DNMT3A、CCND1、FGF19、FGF3、FGF4等）。
全景560基因检测是绘真医学检验自主研发的肿瘤精准治疗的高通量测序产品，包含FDA批准的FoundationOne、FoundationOne CDx、MSK-IMPACT检测panel，解读实体瘤化疗用药相关基因、靶向治疗相关基因、肿瘤遗传易感基因，以及免疫治疗相关标志物和新生抗原预测等。
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参考文献：
1、Hyperprogressive Disease Recognized as Novel Pattern of Progression with Checkpoint Inhibition . M.D./alert . APRIL 19, 2017
2、Hyperprogression as a distinct outcome after immunotherapy . Cancer Treatment Reviews . Novermber 2018 volume 70，Page 16-21
3、Hyperprogressive Disease in Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer Treated With PD-1/PD-L1 Inhibitors or With Single-Agent Chemotherapy . JAMA Oncol.2018 Nov; 4(11): 1543–1552.
4、Hyperprogressive disease: recognizing a novel pattern to improve patient management . Nature Reviews Clinical Oncology volume 15, pages748–762 (2018) . 5、Hyper-progressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate . Clin Cancer Res. 2017 August 01; 23(15): 4242–4250.
